18 kwietnia 2014 roku
poczta
zaloguj się
 
Kardiologia - serwis dla lekarzy
medycyna praktyczna dla lekarzy

Niewydolność serca – postępy 2012

20.05.2013
lek. Piotr Niewiński1, prof. dr hab. n. med. Waldemar Banasiak1, prof. dr hab. n. med. Piotr Ponikowski1,2

1 Ośrodek Chorób Serca, 4 Wojskowy Szpital Kliniczny we Wrocławiu
2 Katedra i Klinika Chorób Serca, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Skróty: ACEI – inhibotor konwertazy angiotensyny, CRT – leczenie resynchronizujące, ESC – Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, ICD – kardiowerter-defibrylator, LBBB – blok lewej odnogi pęczka Hisa, LVAD – urządzenie wspomagajace czynność lewej komory, LVEF – frakcja wyrzutowa lewej komory, MRA – antagonista receptora mineralokortykoidowego, NS – niewydolność serca

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego Spośród wydarzeń dotyczących niewydolności serca (NS) w 2012 roku niewątpliwie największe znaczenie praktyczne ma publikacja nowych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC).1 Ten obszerny i precyzyjnie skonstruowany dokument został już skrótowo przedstawiony na łamach "Medycyny Praktycznej" (Rozpoznanie i leczenie ostrej i przewlekłej niewydolności serca), nie można jednak nie odnieść się do najważniejszych zmian w wytycznych, które bezpośrednio przekładają się na codzienne decyzje kliniczne. Po pierwsze uporządkowano schemat postępowania diagnostycznego w NS, który podzielono w zależności od dynamiki obserwowanych objawów. Zarówno w przypadku ostrej dekompensacji, jak i przewlekłej fazy choroby oprócz objawów klinicznych zasadnicze znaczenie ma badanie elektrokardiograficzne oraz radiogram klatki piersiowej.
W kolejnym kroku można oznaczyć stężenia peptydów natriuretycznych, jednak głównie w celu wykluczenia ostrej lub przewlekłej NS jako przyczyny objawów. Zwrócono uwagę na różne punkty odcięcia wykluczające NS. W przypadku BNP jest to 100 pg/ml oraz 35 pg/ml, a w przypadku NT-proBNP – 300 pg/ml oraz 125 pg/ml, odpowiednio przy podejrzeniu ostrej i przewlekłej NS. W wątpliwych przypadkach (zwłaszcza w stanach ostrych) możliwy jest także pomiar MR-proANP, dla którego punkt odcięcia wynosi 120 pmol/l.

W leczeniu farmakologicznym zasadniczą nowością jest wysoka pozycja antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA) oraz wprowadzenie do schematu terapeutycznego iwabradyny. MRA (spironolakton lub eplerenon) zaleca się u wszystkich chorych z NS i ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF), gdy pomimo leczenia diuretykiem, inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz β-blokerem nadal występują objawy (II–IV klasa NYHA). Należy pamiętać o monitorowaniu funkcji nerek i stężenia potasu we krwi w trakcie leczenia. Ponieważ chorzy z NS i z towarzyszącą niewydolnością nerek są szczególnie narażeni na ryzyko dalszego narastania dysfunkcji nerek i hiperkaliemii, w praktyce w tej grupie MRA stosuje się znacznie rzadziej niż u pozostałych chorych. W tym kontekście należy zwrócić uwagę na analizy dużych badań klinicznych ze stosowaniem spironolaktonu (RALES) i eplerenonu (EMPHASIS-HF), które jednoznacznie potwierdzają korzyści ze stosowania MRA w grupie chorych z upośledzoną czynnością nerek. W badaniu RALES chorzy z NS w III lub IV klasie NYHA, LVEF <35% i z dysfunkcją nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), którzy otrzymywali spironolakton, mieli o 32% mniejsze ryzyko zgonu i o 33% mniejsze ryzyko zgonu lub hospitalizacji, w porównaniu z grupą placebo (odsetki te u chorych z zachowaną czynnością nerek wyniosły odpowiednio 29% i 36%).2 Podobne dane z badania EMPHASIS-HF (chorzy z łagodną lub umiarkowaną NS) przedstawiono na Kongresie ESC w 2010 roku – w grupie z dysfunkcją nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), która otrzymywała eplerenon, redukcja ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu NS wynosiła aż 38%. Te niezaprzeczalne korzyści z leczenia MRA nie mogą jednak w żaden sposób ograniczyć konieczności regularnego monitorowania funkcji nerek i stężenia potasu we krwi w tej grupie chorych.

W nowych zaleceniach po raz pierwszy znalazła się iwabradyna, której stosowanie ma uzasadnienie u chorych optymalnie leczonych β-blokerem, ACEI oraz MRA, w sytuacji gdy pomimo stosowania diuretyków występują objawy w II–IV klasie NYHA, a czynność serca jest przyspieszona ≥70/min (przy rytmie zatokowym i LVEF ≤35%). Niedawno opublikowano interesującą analizę badania SHIFT (którego wyniki stanowiły podstawę włączenia iwabradyny do najnowszych zaleceń), która miała odpowiedzieć na pytanie, na ile wyjściowa dawka β-blokera, którą otrzymywał chory, może wpłynąć na dodatkowe korzyści z zastosowania iwabradyny.3 Pacjentów podzielono na grupy w zależności od przyjmowanej wyjściowo dawki β-blokera (<25%, 25–50%, 50–100%, >100% optymalnej dawki zalecanej w wytycznych ESC). Iwabradyna zmniejszyła ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu dekompensacji NS we wszystkich grupach. Jak konkludują autorzy, to wielkość redukcji spoczynkowej częstotliwości rytmu serca w wyniku połączenia iwabradyny i β-blokera, a nie sama dawka β-blokera, decyduje o poprawie rokowania u chorych ze skurczową NS i z rytmem zatokowym.3 Wprowadzenie iwabradyny do zaleceń spowodowało niewątpliwe zainteresowanie spoczynkową częstotliwością rytmu serca jako nie tylko czynnikiem złego rokowania, ale być może także celem terapeutycznym w NS. Ciekawym głosem w dyskusji na ten temat jest analiza wyników badania CHARM, która jednoznacznie wskazuje, że przyspieszona czynność serca jest niezależnym czynnikiem złego rokowania (biorąc pod uwagę całkowite ryzyko zgonu, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu NS) w całej populacji chorych z NS, tzn. bez względu na wielkość LVEF (podobne wyniki u chorych z LVEF < 40% i >40%) i przyjmowanie β-blokerów.3 Na uwagę zasługuje fakt, że taka zależność dotyczy jedynie chorych z rytmem zatokowym, gdyż u chorych z migotaniem przedsionków szybkość spoczynkowej czynności serca nie miała znaczenia prognostycznego.4

Duże zmiany dotyczą wskazań do terapii urządzeniami wszczepialnymi. Zarówno w przypadku urządzeń do resynchronizacji (CRT-D/CRT-P), jak i prostszych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) szczególnie się podkreśla, aby decyzję o implantacji podejmować wyłącznie u chorych z przewidywanym czasem przeżycia w zadowalającym stanie czynnościowym ponad 12 miesięcy. Można zadać pytanie: w jaki sposób takich chorych zidentyfikować? Ułatwieniem mogą być skale prognostyczne walidowane w populacji chorych z przewlekłą NS, np. skala SEATTLE (www.seattleheartfailuremodel.org). Użyteczność tej skali wykracza poza aspekt prognostyczny – pozwala bowiem również na bieżąco śledzić skutki interwencji terapeutycznych i motywować chorych do aktywnego uczestniczenia w procesie leczniczym. Dodatkowo chorzy z NS zwłaszcza w młodszej grupie wiekowej i z bardziej zaawansowanym procesem chorobowym często błędnie szacują spodziewany czas przeżycia.5

Należy pamiętać, że warunkiem implantacji ICD w ramach profilaktyki pierwotnej jest występowanie objawów klinicznych w II lub III klasie NYHA oraz co najmniej 3-miesięczny okres optymalnej terapii farmakologicznej. Natomiast po zawale serca przed decyzją o implantacji urządzenia należy odczekać co najmniej 40 dni. Kwalifikacja do leczenia resynchronizującego została w nowych wytycznych uzależniona nie tylko, jak to było poprzednio, od czasu trwania zespołu QRS, zaawansowania objawów klinicznych oraz rodzaju podstawowego rytmu serca, ale przede wszystkim od morfologii zespołów QRS. W niedawno opublikowanym badaniu okazało się, że obecność bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) jest lepszym predyktorem pozytywnej odpowiedzi na leczenie resyndronizujące (CRT) niż nawet znaczne wydłużenie zespołu QRS (≥150 ms).6 W grupie chorych z NS i z zespołami QRS o morfologii LBBB do kwalifikacji niezbędna jest obecność QRS ≥120 ms przy LVEF ≤35% w III i IV klasie czynnościowej NYHA, natomiast w II klasie NYHA – QRS ≥130 ms i LVEF ≤30%. W razie innej morfologii zespołów QRS (nie LBBB) kryteria są bardziej wymagające. Zespół QRS musi być równy lub dłuższy niż 150 ms, a LVEF ≤35% w III–IV klasie NYHA lub ≤30% w II klasie NYHA. Wszystkie powyższe uwagi dotyczą chorych z rytmem zatokowym. Zalecenia nakazują najwyższą ostrożność przy kwalifikacji do CRT pacjentów z migotaniem przedsionków. Można rozważyć takie postępowanie (zalecenie IIb/C) tylko u chorych zależnych od stymulacji lub wymagających stymulacji serca bądź jeśli czynność serca w spoczynku jest wolniejsza niż 60/min, a 90/min podczas wysiłku.

W przytaczanych wytycznych znacznie rozbudowano część dotyczącą ostrej niewydolności serca. Uwagę zwracają zalecenia dotyczące pierwszego etapu postępowania (jeszcze na izbie przyjęć), nakazujące jednoczesną ocenę (i ewentualne leczenie) 5 możliwych sytuacji klinicznych bezpośrednio zagrażających życiu i mających decydujący wpływ na dalsze postępowanie. Są to:
1) ocena wentylacji/saturacji obwodowej w celu szybkiego rozpoznania ostrej niewydolności oddechowej
2) ocena perfuzji obwodowej w celu rozpoznania hipoperfuzji i zagrażającego wstrząsu kardiogennego
3) ocena zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia w celu ewentualnej kardiowersji lub podjęcia stymulacji
4) ocena w kierunku ostrego zespołu wieńcowego jako przyczyny dekompensacji
5) poszukiwanie ewentualnych powikłań mechanicznych, które można leczyć operacyjnie.
Szczególnie pomocny może być także schemat terapeutyczny sugerujący kolejne fazy postępowania, z których pierwsza to podanie w bolusie dużej dawki diuretyku pętlowego. Ten sposób leczenia oparty jest na wynikach badania DOSE, w którym porównywano różne dawki furosemidu oraz sposoby jego podawania (bolus vs wlew) u chorych z ostrą NS.7 Dalsze leczenie zależy od wartości skurczowego ciśnienia tętniczego. Jeśli wynosi <85 mm Hg lub występują objawy wstrząsu kardiogennego – konieczne jest leczenie inotropowe. W wytycznych amerykańskich (w odróżnieniu od europejskich) proponuje się bardziej zindywidualizowane postępowanie, oparte nie na ściśle wyznaczonych punktach odcięcia dla ciśnienia skurczowego, a raczej na uważnej obserwacji całokształtu stanu klinicznego, zwłaszcza rozwijających się objawów hipoperfuzji obwodowej.8 Po raz pierwszy określono w wytycznych sytuacje kliniczne, w jakich można rozważyć implantację urządzeń wspomagających czynność komór (lewej komory – LVAD, obu komór – BiVAD). Warto podkreślić, że urządzenia takie nie stanowią jedynie terapii pomostowej przed planowanym przeszczepem serca (bridge to transplantation), ale również mogą być stosowane jako postępowanie docelowe (destination therapy), które u części chorych może doprowadzić do całkowitego wyleczenia (bridge to recovery). Chorzy kwalifikowani do implantacji LVAD powinni mieć przynajmniej 2 z następujących cech: LVEF <25%, co najmniej 3 hospitalizacje z powodu NS w ostatnim roku bez jednoznacznego czynnika sprawczego, zależność od dożylnych leków inotropowych, postępującą niewydolność wielonarządową wynikającą z hipoperfuzji obwodowej (lecz nie z hipowolemii) oraz pogarszającą się funkcję prawej komory.

Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory

W badaniu WARCEF przeprowadzonym u 2305 chorych ze skurczową NS i z rytmem zatokowym stosowanie doustnego antykoagulantu nie miało przewagi nad leczeniem kwasem acetylosalicylowym pod względem wpływu na ryzyko zgonu, udaru niedokrwiennego mózgu i krwawień wewnątrzczaszkowych, ocenianych łącznie.9 Podczas kongresu Heart Failure Society of America (HFSA) ogłoszono wyniki ciekawej analizy podgrup tego badania. Okazało się, że w grupie chorych do 60. roku życia leczenie warfaryną skutkowało 37% redukcją występowania wyżej wymienionego złożonego punktu końcowego. Korzyść z leczenia utrzymywała się nawet wówczas, kiedy ocenę poszerzono o występowanie istotnych klinicznie krwawień. Czy nakazuje to zmianę postępowania terapeutycznego? Niewątpliwie za wcześnie jest na taką konkluzję. Należy pamiętać, że mamy do czynienia z analizą podgrup z badania bez grupy placebo, którego wyniki pozostają w pewnej sprzeczności z poprzednio publikowanymi wynikami mniejszych badań klinicznych. Ponadto nawet w grupie młodszych chorych przyjmowanie warfaryny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem mniejszych krwawień.

Nową interesującą opcję terapeutyczną w przewlekłej skurczowej NS stanowi CLP (cross-linked polyelectrolyte) – związek o budowie polimerowej, który przyjmowany doustnie, który wiążąc płyny i elektrolity, zwiększa ich wydalanie ze stolcem. CLP porównano z placebo w badaniu II fazy, którego wyniki ogłoszono podczas Kongresu Heart Failure Association (HFA) w Belgradzie.10 Do badania włączono 113 chorych z zaawansowaną skurczową NS, w III lub IV klasie NYHA, przewlekłą chorobą nerek w stadium 3–4, hospitalizowanych z powodu NS w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z cechami przewodnienia w badaniu przedmiotowym. W 8-tygodniowej obserwacji odnotowano większy spadek masy ciała oraz poprawę parametrów czynnościowych (klasa NYHA, wynik testu 6-minutowego marszu, jakość życia oceniana w skali KCCQ) w porównaniu z placebo. Wydaje się, że doustna terapia ukierunkowana na redukcję zastoju może być korzystną alternatywą u chorych z NS – zwłaszcza przy współistnieniu niewydolności nerek, w której intensywne leczenie diuretyczne może prowadzić do poważnych skutków niepożądanych. Wadą opisywanego preparatu jest konieczność przyjmowania aż 30 kapsułek na dobę. Poza niewielkimi objawami ze strony przewodu pokarmowego lek ten nie wywoływał innych niepokojących objawów ubocznych.

Wciąż toczy się dyskusja, na ile istotny jest u chorych z NS niedobór żelaza oraz czy rutynowo powinno się oceniać gospodarkę żelazem w celu wykrycia (i ewentualnego uzupełnienia) jego niedoboru. W wytycznych ESC wśród rutynowych badań laboratoryjnych koniecznych u wszystkich chorych z NS wymieniono oznaczenie stężenia ferrytyny i całkowitej zdolności wiązania żelaza.1 Choć uzupełnianie niedoboru żelaza nie jest postępowaniem standardowym, warto zwrócić uwagę na kolejne doniesienie wskazujące na korzyści z takiego postępowania, tym razem w grupie chorych z zaawansowaną NS.11 Wyniki naszych niedawno opublikowanych prac wskazują, że chorzy z bezobjawową NS w I klasie NYHA mają zwiększone depozyty żelaza, czemu towarzyszy duże stężenie hepcydyny.12 Wraz z progresją choroby dochodzi zarówno do narastania niedoboru żelaza, jak i do upośledzenia erytropoezy w wyniku niedoboru żelaza, czemu z kolei towarzyszy postępujący spadek stężenia hepcydyny, co się wiąże ze złym rokowaniem.12

W badaniu ACTION-HF dotknięto dwóch niezmiernie istotnych i jednocześnie niedocenianych aspektów terapii NS – aktywności fizycznej oraz depresji.13 Ponad 2300 chorych z NS w II–IV klasie NYHA przydzielono losowo do uczestnictwa w programie nadzorowanych treningów aerobowych lub do leczenia standardowego. Wszyscy uczestnicy badania byli również ocenieni w kontekście objawów depresji za pomocą skali Becka (Beck Depression Inventory II – BDI-II). U 28% pacjentów odnotowano co najmniej 14 punktów w skali BDI-II, co odpowiada pełnoobjawowej depresji. Pacjenci z większym nasileniem objawów depresyjnych cechowali się większym ryzykiem występowania powikłań sercowo-naczyniowych – w opisywanym badaniu definiowanych jako oceniane łącznie: 1) zgon lub pierwsza hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny oraz 2) zgon lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Zarówno po 3, jak i po 12 miesiącach obserwacji w grupie poddanej treningowi odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie stopnia depresji w skali BDI-II. Spadek ten był niezależny od rozpoznania pełnoobjawowej depresji na początku badania. Dodatkowo analiza wieloczynnikowa wykazała, że przydzielenie do grupy treningu fizycznego skutkowało odpowiednio 11% oraz 15% redukcją występowania ww. punktów końcowych w okresie 30 miesięcy. Warto podkreślić, że program ćwiczeń fizycznych był jedynie umiarkowanie intensywny (średnio 3 sesje 30-minutowe na tydzień), a mimo to wystarczający do pozytywnej modyfikacji zaburzeń nastroju. Wyniki badania ACTION-HF jednoznacznie wskazują na konieczność oceny chorych z przewlekłą NS w kierunku występowania depresji oraz zachęcania do umiarkowanej i najlepiej fachowo nadzorowanej aktywności fizycznej.

Pojawia się coraz więcej dowodów, że współcześnie stosowana terapia przeciwnowotworowa może jednocześnie wywierać niekorzystne działanie uszkadzające mięsień sercowy i zwiększające ryzyko rozwoju NS. Ten problem jest szczególnie widoczny u kobiet leczonych z powodu raka piersi. Chen i wsp.14 opublikowali niedawno ciekawą analizę grupy ponad 45 000 kobiet w wieku ponad 67 lat (średnia wieku – 76 lat) z rozpoznanym rakiem piersi we wczesnym etapie. Wskazali oni, że leczenie trastuzumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z antracykliną) istotnie zwiększało ryzyko NS lub kardiomiopatii. Częstość występowania NS lub kardiomiopatii u kobiet otrzymujących trastuzumab (sam lub w skojarzeniu z antracykliną) wynosiła w ciągu 3 lat odpowiednio 32% i 42%; leczenie to powinno być zatem traktowane jako jeden z najistotniejszych czynników ryzyka rozwoju NS i/lub kardiomiopatii.

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory

W badaniu PARAMOUNT oceniano skuteczność LCZ696 – preparatu łączącego w sobie właściwości antagonisty receptora angiotensynowego (walsartan) oraz inhibitora neprylizyny.15 Neprylizyna jest metaloproteinazą rozkładającą endogenne peptydy natriuretyczne oraz mającą działanie antyangiotensynowe. Efekt neprylizyny wyraża się więc w zwiększaniu stężenia BNP, co ma korzystne znaczenie w patofizjologii NS. Do badania włączono 301 chorych, których losowo przydzielono do przyjmowania LCZ696 (do 400 mg/d) lub walsartanu (do 320 mg/d). Kryterium włączenia stanowiła NS w II lub III klasie NYHA, z LVEF ≥45% oraz stężeniem NT-proBNP ≥400 pg/ml. Po 12 tygodniach leczenia u chorych przyjmujących LCZ696 stwierdzono istotny spadek stężenia NT-proBNP (NT-proBNP nie jest substratem dla neprylizyny), a po 36 tygodniach – zmniejszenie wielkości i objętości lewego przedsionka, a także klasy NYHA. Leczenie LCZ696 wpływało również korzystnie na ciśnienie tętnicze, jednak sam efekt hipotensyjny nie wyjaśnia obserwowanych zmian, co autorzy badania wykazali w analizie wieloczynnikowej. Wynik tego badania II fazy daje nadzieję na powstanie długo oczekiwanej terapii poprawiającej rokowanie długoterminowe u chorych z NS z zachowaną funkcją skurczową. Dotychczas w dużych badaniach klinicznych z zastosowaniem ACEI czy antagonistów receptora angiotensyny (CHARM, I-PRESERVE, PEP-CHF) nie wykazano takiego efektu w opisywanej populacji.16

W innym badaniu (ALDO-HF)17 oceniano wpływ leczenia klasycznym antagonistą aldosteronu – spironolaktonem (25 mg/d) – na parametry wysiłkowe (szczytowe zużycie tlenu podczas próby spiroergometrycznej) oraz echokardiograficzne (wskaźnik E/E' jako marker dysfunkcji rozkurczowej w badaniu doplerem tkankowym). W badaniu wzięło udział 422 pacjentów z łagodną NS z zachowaną funkcją rozkurczową. Kryteria włączenia zawierały: LVEF ≥50%, szczytowe pochłanianie tlenu (peakVO2) <25 ml/kg/min oraz obecność dysfunkcji rozkurczowej w echokardiografii serca. Po 12 miesiącach obserwacji stwierdzono istotną w porównaniu z placebo poprawę funkcji rozkurczowej, bez wpływu na szczytowe wysiłkowe zużycie tlenu. Poprawie w grupie leczonej spironolaktonem uległy również indeks masy lewej komory oraz poziom NT-proBNP. Badaniem, które powinno definitywnie wykazać, czy odnotowane w ALDO-HF korzystne zmiany strukturalne przełożą się na poprawę rokowania, jest TOPCAT, którego wyniki są spodziewane w 2013 roku. Ograniczeniem dla stosowania spironolaktonu w NS jest ryzyko hiperkaliemii oraz niewydolności nerek; ponadto nie jest pewne, jak dalece wpływ leku na parametry echokardiograficzne wykracza poza samo działanie hipotensyjne. Dlatego też za wcześnie jest, aby zalecać powszechne stosowanie antagonistów aldosteronu u wszystkich chorych z NS z zachowaną funkcją skurczową.

Interesujących informacji dostarczyła opublikowana w 2012 roku w "European Heart Journal" analiza 25 171 chorych ze szwedzkiego rejestru NS.18 Jej autorzy wykazali w analizie wieloczynnikowej obejmującej ponad 40 zmiennych opisujących stan chorych z NS z zachowaną funkcją skurczową (m.in. wiek, płeć, LVEF, klasa NYHA, etiologia choroby, przebyte procedury, rodzaj farmakoterapii, czynność nerek, czas trwania choroby czy stężenie peptydów natriuretycznych), że wydłużenie czasu trwania zespołu QRS >120 ms stanowi niezależny czynnik ryzyka zgonu (HR 1,11 [1,04–1,18], p <0,001). Wzrost ryzyka zgonu oceniono na 3% na każde wydłużenie czasu trwania zespołu QRS o 10 ms. Na tej podstawie można przypuszczać, że sama obecność dyssynchronii (nawet przy założeniu braku całkowitej zgodności pomiędzy współistnieniem dyssynchronii elektrycznej i mechanicznej) jest wysoce niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Wobec tego autorzy opisywanego badania sugerują, że CRT mogłoby mieć zastosowanie również w grupie chorych z prawidłową czynnością skurczową lewej komory. Ich zdaniem mogłoby ono przynajmniej poprawić objawy NS albo nawet wpłynąć na rokowanie. W związku z systematycznym poszerzaniem wskazań do CRT celem weryfikacji tej hipotezy konieczne może być przeprowadzenie prospektywnego badania z randomizacją.

Terapia resynchronizująca

O tym, że urządzenia do CRT nie służą wyłącznie do redukcji dyssynchronii, a co za tym idzie do poprawy rokowania, ale odgrywają również niezwykle istotną rolę diagnostyczną, świadczy praca Small i wsp. Przydatność sprawdzenia działania wszczepionego urządzenia przed wypisem ze szpitala udowodniono w kohorcie >1500 chorych przyjętych z powodu NS. Obecność co najmniej 2 spośród następujących czynników istotnie zwiększała ryzyko ponownej hospitalizacji w ciągu 30 dni: 1) średnia akcja serca w nocy >80/min, 2) <90% stymulacji dwukomorowej, 3) >6 godzin migotania przedsionków w ciągu dnia, 4) impedancja wewnątrz klatki piersiowej >8 Ohm.
Ocena bioimpedancji (odzwierciedlającej stopień przewodnienia w zakresie klatki piersiowej) staje się obecnie coraz bardziej dostępna – zwłaszcza w dużych ośrodkach kardiologicznych – w związku z częstym wszczepianiem urządzeń zaopatrzonych w tę funkcję.

W innym opracowaniu dotyczącym CRT autorzy zamiast kolejnych prób identyfikowania chorych nieodpowiadających na tą formę terapii próbowali odpowiedzieć na pytanie, czym cechują się pacjenci, którzy na CRT odpowiadają nadspodziewanie dobrze (super-responders).19 Pacjenci tacy odnoszą nie tylko ewidentną korzyść, jeśli chodzi o funkcję serca, ale także w zakresie rokowania długoterminowego wyrażonego umieralnością i częstością hospitalizacji. Na podstawie danych z badania MADIT-CRT "super-responders" zostali zdefiniowani jako pacjenci, u których poprawa w zakresie LVEF mieściła się w najwyższym kwartylu po 12 miesiącach obserwacji. W tej grupie umieralność i częstość hospitalizacji oceniana łącznie wynosiła po 2 latach 4%, w porównaniu z 26% i 11% odpowiednio w grupach non-respondersresponders. Wyznaczono 6 niezależnych czynników wysoce pozytywnej odpowiedzi na CRT: płeć żeńska, QRS >130 ms, obecność LBBB, BMI <30 kg/m2, brak zawału serca w wywiadzie oraz niski indeks objętości lewego przedsionka. Znajomość powyższych predyktorów może być szczególnie istotna w grupie chorych skąpoobjawowych, u których decyzja o implantacji urządzenia do CRT jest często problematyczna.

Ostra niewydolność serca

W leczeniu ostrej niewydolności serca przełomowe mogą się okazać wyniki badania RELAX-AHF opublikowane w "The Lancet" w styczniu 2013 roku.20 Do badania włączono 1160 chorych z ostrą NS oraz ze skurczowym ciśnieniem tętniczym >125 mm Hg, których przydzielono losowo do przyjmowania serelaksyny (48-godzinny wlew i.v. w dawce 30 µg/kg/d) lub placebo w okresie 16 godzin od przyjęcia. Relaksyna jest wydzielanym w ciąży hormonem modulującym m.in. funkcję układu sercowo-naczyniowego. Działa poprzez liczne mechanizmy hemodynamiczne, takie jak wzrost rzutu serca, spadek oporu obwodowego czy spadek ciśnienia zaklinowania w tętnicach płucnych. W opisywanym badaniu w grupie eksperymentalnej stwierdzono nie tylko poprawę duszności mierzonej analogową skalą wizualną (VAS) po 5 dniach, ale również istotne skrócenie czasu hospitalizacji (o 1 dzień) oraz zmniejszenie stężenia biomarkerów (NT-proBNP, kreatynina, troponina T). Najbardziej interesującym spostrzeżeniem jest jednak redukcja umieralności całkowitej (o 37%, p = 0,028) stwierdzona po okresie 6-miesięcznej obserwacji. Analizując powyższe dane, należy mieć na uwadze, że redukcji umieralności całkowitej nie towarzyszyła redukcja częstości hospitalizacji z powodu NS. Dodatkowo brak jednoznacznego wpływu serelaksyny na wcześniej zdefiniowane dodatkowe punkty końcowe (liczba dni poza szpitalem, częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu NS lub niewydolności nerek w okresie 60 dni) powoduje, że kwestia redukcji umieralności w związku ze stosowaniem serelaksyny staje się nieco dyskusyjna. Jednakże w badaniu RELAX-AHF leczenie serelaksyną rozpoczynano na bardzo wczesnym etapie (średnio 7 godzin od przyjęcia do szpitala), co było niespotykane we wcześniej prowadzonych badaniach w ostrej NS i mogło się przełożyć na opisywaną poprawę przeżywalności w obserwacji średnioterminowej. Nie ulega wątpliwości, że serelaksyna jest lekiem skutecznie zmniejszającym objawy kliniczne ostrej NS u chorych z prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym. Gdyby wyniki badania RELAX-AHF potwierdziły się w kolejnych, większych badaniach klinicznych, wówczas po raz pierwszy w terapii ostrej NS dysponowalibyśmy narzędziem potencjalnie modyfikującym przebieg naturalny tej obarczonej bardzo poważnym rokowaniem choroby.

Autorzy badania CARESS-HF próbowali odpowiedzieć na pytanie, czy ultrafiltracja może zastąpić leczenie diuretyczne w przypadku ostrej niewydolności serca powikłanej pogarszającą się czynnością nerek (zespół sercowo-nerkowy typu 1).21 Rola ultrafiltracji – stosunkowo najprostszej formy leczenia nerkozastępczego – w terapii NS wciąż pozostaje bowiem niejednoznaczna. Do badania włączono 188 chorych, których losowo przydzielono do terapii ultrafiltracją lub do intensywnego leczenia diuretycznego. Badanie miało więc na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa ultrafiltracji jako alternatywy, a nie dodatku do leczenia farmakologicznego. Za główny punkt końcowy przyjęto zmianę masy ciała i stężenia kreatyniny po 96 godzinach od randomizacji. Obie metody leczenia skutkowały podobnym spadkiem masy ciała, ale w przypadku ultrafiltracji odnotowano istotnie większy wzrost stężenia kreatyniny. Dodatkowo w grupie leczonej inwazyjnie stwierdzono większy odsetek powikłań związanych głównie z instrumentacją naczyniową. Nie jest jasne, czy wzrost stężenia kreatyniny po leczeniu ultrafiltracją odzwierciedla hemokoncentrację będącą naturalnym efektem usunięcia nadmiaru płynów czy też jest wyrazem pogarszającej się czynności nerek. Widać jednak, że ta metoda leczenia nie przewyższa swoją skutecznością klasycznych diuretyków pętlowych. Spada więc znaczenie ultrafiltracji jako metody leczenia ostrej NS. Nie stanowi ona alternatywy dla adekwatnego leczenia diuretycznego, a czy może być stosowana u chorych nieodpowiadających (opornych) na klasyczną farmakoterapię, pozostaje do wyjaśnienia w kolejnych badaniach klinicznych. Badanie CARESS-HF wskazuje również na inny problem kliniczny. Niezależnie od zastosowanej terapii tylko u około 10% chorych z ostrym zespołem sercowo-nerkowym udaje się uzyskać satysfakcjonujące ustąpienie zastoju w okresie 96 godzin od rozpoczęcia leczenia. Dodatkowo wystąpienie zespołu sercowo-nerkowego (definiowanego jako wzrost stężenia kreatyniny ≥0,3 mg/dl w czasie 10 dni od przyjęcia) wiąże się z poważnym rokowaniem wyrażonym około 30% ryzykiem zgonu i ponownej hospitalizacji z powodu dekompensacji krążenia w czasie 60 dni. Nakazuje to konieczność zapobiegania wystąpieniu tego powikłania oraz dalszej optymalizacji i poszukiwania nowych metod leczenia.

Z praktycznego punktu widzenia niezmiernie istotne jest podjęcie właściwej decyzji co do hospitalizacji chorego, który trafia na Oddział Ratunkowy z powodu ostrej dekompensacji krążenia. Decyzja taka powinna być podejmowana głównie pod kątem przewidywanego ryzyka zgonu. Opracowania skali oceniającej ryzyko zgonu i tym samym ułatwiającej decyzję o trybie dalszego leczenia podjęli się Lee i wsp.22 Na podstawie dużej kanadyjskiej bazy danych obejmującej około 12 500 przyjęć na Oddziały Ratunkowe w latach 2004–2007 wyodrębniono szereg czynników prognostycznych, na podstawie których utworzono skalę punktową o akronimie EHMRG (Emergency Heart Failure Mortality Risk Grade). Zawiera ona następujące składowe: wiek, sposób trafienia na Oddział Ratunkowy (transport sanitarny vs inny), skurczowe ciśnienie tętnicze, częstotliwość rytmu serca, wysycenie hemoglobiny krwi tętniczej tlenem, stężenia kreatyniny, potasu i troponiny, obecność choroby nowotworowej oraz leczenie metolazonem (silny diuretyk tiazydowy stosowany w zaawansowanej NS, niedostępny w Polsce). Skala dostępna jest również w postaci kalkulatora internetowego (http://www.ccort.ca/Research/EHMRGCalculator.aspx). Na podstawie uzyskanej punktacji możliwe jest zakwalifikowanie chorych do jednej z 6 klas, z których klasa 1 cechuje się najmniejszym ryzykiem zgonu (ok. 0,3% w obserwacji 7-dniowej), a klasa 5b – największym (ok. 8%). Warto zwrócić uwagę, że w opisywanej pracy nie brano pod uwagę ocenianej echokardiograficznie czynności skurczowej lewej komory oraz stężenia peptydów natriuretycznych – parametrów często niedostępnych w warunkach Oddziału Ratunkowego. W badanej populacji zastosowanie skali EHMRG w stosunku do chorych wypisanych do domu (przy założeniu konieczności hospitalizacji pacjentów w klasie 4 i 5) skutkowałoby zmianą decyzji (przyjęciem chorego na Oddział) aż w 28,5%. Tak więc duża grupa chorych obciążonych największym ryzykiem uniknęłaby potencjalnych powikłań związanych z brakiem leczenia szpitalnego. Oczywiście jest to narzędzie, które ma jedynie wspierać klinicystę w podejmowaniu często trudnych decyzji klinicznych i nie może zastąpić całościowej oceny zawierającej również chociażby czynniki socjalne czy psychologiczne.

Piśmiennictwo

1. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. i wsp.: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J., 2012
2. Vardeny O., Wu D.H., Desai A. i wsp.; RALES Investigators: Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients with severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 60: 2082–2089
3. Swedberg K., Komajda M., Bohm M. i wsp.: Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of beta-blocker dose? J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59; 1938–1945
4. Castagno D., Skali H., Takeuchi M. i wsp.: Association of heart rate and outcomes in a broad spectrum of patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 1785–1795
5. Allen L.A., Yager J.E., Funk M.J. i wsp.: Discordance between patient-predicted and model-predicted life expectancy among ambulatory patients with heart failure. JAMA, 2008; 299: 2533–2542
6. Dupont M., Rickard J., Baranowski B. i wsp.: Differential response to cardiac resynchronization therapy and clinical outcomes according to QRS morphology and QRS duration. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60: 592–598
7. Felker G.M., Lee K.L., Bull D.A. i wsp: Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N. Engl. J. Med., 2011; 364: 797–805
8. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E. i wsp.: 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation, 2009; 119: 1977–2016
9. Homma S., Thompson J.L., Pullicino P.M. i wsp: Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N. Engl. J. Med., 2012; 366: 1859–1869
10. Costanzo M.R., Heywood J.T., Massie B.M. i wsp.: A double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled study examining the effect of cross-linked polyelectrolyte in heart failure patients with chronic kidney disease. Eur. J. Heart Fail., 2012; 14: 922–930
11. Terrovitis J.V., Kaldara E., Ntalianis A. i wsp.: Intravenous iron alone is equally effective with the combination of iron and erythropoietin for the treatment of iron-deficiency anemia in advanced heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 60: 2255–2256
12. Jankowska E.A., Malyszko J., Ardehali H . i wsp.: Iron status in patients with heart failure. Eur. Heart J., 2012 Nov 23 (Epub ahead of print)
13. Blumenthal J.A., Babyak M.A., O’Connor C. i wsp.: Effects of exercise training on depressive symptoms in patients with chronic heart failure: the HF-ACTION randomized trial. JAMA, 2012; 308: 465–74
14. Chen J., Long J.B., Hurria A. i wsp.: Incidence of heart failure or cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 60: 2504–2512
15. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. i wsp.: The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2012; 380: 1387–1395
16. Campbell R.T., Jhund P.S., Castagno D. i wsp.: What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIG-PEF, CHARM-Preserved, and I-PRESERVE? J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 60: 2349–2356
17. Edelmann F., Schmidt A.G., Gelbrich G. i wsp.: Rationale and design of the ‘aldosterone receptor blockade in diastolic heart failure’ trial: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to determine the effects of spironolactone on exercise capacity and diastolic function in patients with symptomatic diastolic heart failure (Aldo-DHF). Eur. J. Heart Fail., 2010; 12: 874–82
18. Lund L.H., Jurga J., Edner M. i wsp.: Prevalence, correlates, and prognostic significance of QRS prolongation in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Eur. Heart J., 2013; 34: 529–539
19. Hsu J.C., Solomon S.D., Bourgoun M. i wsp.: Predictors of super-response to cardiac resynchronization therapy and associated improvement in clinical outcome: the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) study. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 2366–2373
20. Teerlink J.R., Cotter G., Davison B.A. i wsp: Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2013; 381: 29–39
21. Bart B.A., Goldsmith S.R., Lee K.L. i wsp.: Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N. Engl. J. Med., 2012; 367: 2296–2304
22. Lee D.S., Stitt A., Austin P.C. i wsp.: Prediction of heart failure mortality in emergent care: a cohort study. Ann. Intern. Med., 2012; 156: 767–775, W-261, W-2